Portugal - Instituto de Investigação e Inovação em Saúde descobre função “escondida” do ADN associada a doença neurodegenerativa

A ataxia espinocerebelosa tipo 37 é uma doença neurodegenerativa genética rara, cujos sintomas se assemelham aos da doença de Machado-Joseph

Apenas uma pequena parte do nosso ADN (cerca de 2%) contém instruções para a produção de proteínas. Durante muitos anos, pensou-se que os restantes 98% não tinham qualquer função e, por isso, foram considerados «junk DNA» (ADN lixo, em português). Hoje, porém, sabe-se que isto não é verdade, embora muito deste ADN permaneça ainda um mistério. Uma equipa de cientistas do Instituto de Investigação e Inovação em Saúde (i3S) da Universidade do Porto, liderada por Isabel Silveira e José Bessa, tem tentado desvendá-lo, descobrindo recentemente que uma pequena região deste ADN controla a atividade do gene DAB1, essencial para o desenvolvimento e para o funcionamento do cérebro.

O trabalho, agora publicado na revista Cell Reports, revela que esta região não codificante do genoma funciona como um elemento regulador chamado enhancer, o qual controla a ativação do gene DAB1 nas células nervosas. “Este gene faz parte de um sistema que ajuda os neurónios a encontrar o seu lugar no cérebro e a formar ligações corretas entre si”, explica a investigadora Isabel Silveira.

Os cientistas demonstraram, assim, que, na ataxia espinocerebelosa tipo 37 (SCA37), uma doença degenerativa hereditária rara, ocorre o aparecimento anormal de uma pequena sequência de ADN que se repete várias vezes [A, T, T, T, C] precisamente neste enhancer. Longe de ser uma alteração neutra, esta mutação faz com que o gene fique demasiado ativo, levando a uma produção excessiva de DAB1 nos neurónios, com efeitos prejudiciais para a saúde.

Para perceber o impacto desta alteração, a equipa recorreu a diferentes modelos experimentais. “Em células do sistema nervoso de doentes com esta ataxia, obtidas em laboratório, observámos níveis significativamente mais elevados do gene DAB1. Em paralelo, em embriões de peixe-zebra, verificámos que o aumento deste gene afeta o crescimento e a direção dos axónios, estruturas essenciais para a comunicação entre neurónios”, conta Joana Loureiro, primeira autora do estudo. Estas alterações ajudam a explicar as dificuldades motoras características da doença, como a perda de equilíbrio, coordenação motora e fala.

O estudo mostra ainda que esta mutação atua através de um mecanismo particularmente complexo. “Por um lado, altera a forma como o ADN controla a atividade dos genes. Por outro lado, a sequência repetitiva gera moléculas anormais que se acumulam nas células e interferem com o funcionamento normal de proteínas importantes”, acrescenta Isabel Silveira.

Além do aumento de DAB1, os investigadores identificaram alterações na atividade de vários outros genes envolvidos em funções essenciais do sistema nervoso. “Estes efeitos em cadeia poderão ajudar a explicar a sobreposição de sintomas entre esta ataxia e outras doenças neurológicas, como a Doença de Machado-Joseph”, sublinha a investigadora do i3S.

Outro aspeto relevante deste trabalho é a importância das sequências repetitivas do genoma humano. “Durante décadas, estes elementos foram considerados sem função, mas agora acredita-se que podem desempenhar papéis reguladores importantes. Quando alterados, como neste caso, podem contribuir diretamente para o desenvolvimento de doença”, conclui o investigador José Bessa.

Este estudo abre novas perspetivas na compreensão de doenças genéticas associadas ao aumento do número de repetições de pequenas sequências de ADN e destaca a importância de olhar para além dos genes propriamente ditos, explorando também as regiões que controlam a sua atividade. No futuro, este conhecimento poderá contribuir para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas mais direcionadas e eficazes. Universidade do Porto - Portugal