Portugal - Faculdade de Medicina da Universidade do Porto revela antidiabético promissor no tratamento da infertilidade

Descoberta poderá ter repercussões no tratamento de doentes com endometriose. Investigadores comprovaram benefícios de fármaco no modelo animal

A infertilidade em mulheres com endometriose está mais perto de ter tratamento. Um grupo da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto (FMUP) identificou um fármaco que consegue reverter a infertilidade associada à endometriose, doença que impede muitas mulheres de serem mães, além de provocar dor e incapacidade.

A descoberta, feita em modelo animal, permite revelar mecanismos até aqui desconhecidos e abre caminho a novas abordagens terapêuticas na prática clínica, de acordo com o artigo publicado já este ano na revista científica Reproductive Biomedicine Online (RBMO).

Liderado por Delminda Neves, este grupo demonstrou que a metformina, um antidiabético oral usado há muitos anos na diabetes tipo 2 para controlar os níveis de açúcar no sangue (glicemia), é eficaz a tratar a infertilidade.

Mas não é tudo. Neste trabalho, que integra o Doutoramento em Biomedicina de Ana Catarina Neto, os investigadores da FMUP demonstraram outros efeitos benéficos do fármaco na endometriose, o que, no futuro, poderá levar ao seu reaproveitamento.

“A metformina não só aumenta a fertilidade, de modo estatisticamente significativo, como estabiliza o crescimento do tecido do endométrio com localização anormal (ectópico), aumenta a expressão de moléculas antioxidantes e diminui a fibrose (tecido não funcional típico das lesões endometrióticas) no endométrio. Isto é muito promissor”, afirma Delminda Neves.

De acordo com a professora e investigadora da FMUP, o facto de este fármaco já ser usado na diabetes gestacional (diabetes que surge durante a gravidez) pode ser uma mais-valia. Atualmente, os tratamentos mais eficazes para a endometriose têm de ser descontinuados antes da gravidez. “É importante saber que, caso haja recomendação para a prescrição deste fármaco na endometriose, ele pode ser usado na preconceção e na gravidez”, indica.

A infertilidade associada à endometriose será explicada, pelo menos em parte, pelas características do endométrio, camada que reveste o útero e que, nestas mulheres, está alterado, o que dificulta ou impede a gestação, mas também por razões sistémicas, envolvendo diferentes órgãos e tecidos, como é o caso do tecido adiposo.

A equipa de Delminda Neves já havia constatado que o tecido adiposo visceral (na zona abdominal e pélvica) sofre alterações da sua forma e da sua função, como um aumento de moléculas pró-inflamatórias e um gasto mais rápido de energia (hipermetabolismo), tal como acontece no cancro, por exemplo. Publicada na revista científica Archives of Medical Research, esta conclusão resulta da análise molecular a tecidos de mulheres com endometriose, no âmbito de uma colaboração com a ULS S. João, e do trabalho desenvolvido por José Pedro Abobeleira, no Mestrado Integrado em Medicina da FMUP.

“Havendo outros órgãos a influenciar a progressão da endometriose, poderão surgir fármacos que tenham como alvo não somente a regulação de hormonas como o estrogénio, como acontece atualmente, mas que atuem também no tecido adiposo. A metformina é, por isso, um forte candidato”, acrescenta a investigadora.

O grupo vai agora tentar perceber se este fármaco, para além de controlar a endometriose, poderá ser utilizado também para prevenir a possível progressão para tumores, como o cancro do endométrio e o cancro do ovário. “Vamos continuar a estudar de que modo reagem ao tratamento as células de tecido humano, provenientes de mulheres com endometriose. Queremos entender se o efeito da metformina nas células em cultura é sobreponível ao que vimos no modelo animal”, indica.

A equipa que desenvolveu estes trabalhos é composta por vários cientistas da FMUP e do i3S – Instituto de Investigação e Inovação em Saúde da U.Porto, nomeadamente, Alexandra Gouveia, Adriana Rodrigues, Henrique Almeida, além de Delminda Neves. Universidade do Porto - Portugal

Península Ibérica - Investigadores da Universidade do Porto alertam para efeitos tóxicos de fármaco para a diabetes

Uma equipa de investigadores do Centro Interdisciplinar de Investigação Marinha e Ambiental (CIIMAR) e da Faculdade de Ciências (FCUP) da Universidade do Porto, em colaboração com outras entidades portuguesas (UTAD) e espanholas (Universidade de Santiago de Compostela) publicou recentemente um estudo no prestigiado jornal Environmental Science & Technology, no qual alerta para o impacto negativo da metformina – um fármaco amplamente usado para controlar os níveis de açúcar no sangue em pessoas com diabetes – nos ecossistemas aquáticos.

Num contexto marcado pelo crescimento exponencial da diabetes e, como resultado, da prescrição de fármacos para controlar a doença, são também cada vez maiores as quantidades de metformina que são continuamente descarregadas nos ambientes aquáticos. A metformina é mesmo um dos produtos farmacêuticos detetados com maior frequência e em elevada concentração nas águas de todo o mundo.

A preocupação é grande, dado os organismos aquáticos estarem expostos a este fármaco durante todo o seu ciclo de vida. Até porque pouco se sabe ainda sobre os riscos para a saúde dos ecossistemas aquáticos. Mas metformina, tal como como muitos outros fármacos, mostrou ser uma molécula bioativa que atua em concentrações muito baixas.

Valores preocupantes

Através do estudo agora publicado, e desenvolvido no âmbito do projeto NOR-WATER, liderado pelo CIIMAR (com financiamento do programa INTERREG V-A Espanha- Portugal (POCTEP), pretendeu-se então avaliar o impacto da metformina nos ecossistemas aquáticos e assim contribuir para uma melhor avaliação do risco ambiental deste fármaco.

Para tal, o peixe-zebra foi usado como organismo modelo numa exposição de longa duração a níveis de metformina ambientalmente relevantes.

Os resultados não deixam dúvidas. A metformina apareceu como um destes contaminantes mais frequentemente detetados na água das bacias hidrográficas estudadas, em concentrações médias acima de 400 ng/l. Um valor que, de acordo com os investigadores, induz já um conjunto de efeitos adversos no peixe-zebra.

Segundo os dados presentes na literatura, a concentração média de metformina em águas superficiais de todo o mundo aumentou significativamente entre 2006 (100 ng/l) e 2022 (2 362,9 ng/l). Como consequência, a última revisão feita pela UE da lista de substâncias prioritárias que constam da diretiva quadro da água, propôs a integração da metformina como substância prioritária, o que reflete a necessidade urgente de avaliar o risco deste fármaco para a saúde dos ecossistemas aquática.

No entanto, de acordo com esta última revisão desta lista, a previsão de concentração de metformina que não produz efeitos nos organismos aquáticos (PNEC) é de 1 030 μg/l. Já o nível máximo proposto para concentração de metformina no ambiente considerado seguro, tendo em conta as normas de qualidade ambiental (EQS), é de 160 μg/l.

O presente estudo detetou impactos significativos em concentrações de 390 ng/l, ou seja, várias ordens de magnitude inferiores aos valores de PNEC e EQS propostos. Segundo os autores, a lista de substâncias prioritárias precisaria assim de “uma revisão e atualização para valores mais seguros”.

A qualidade ambiental em questão

Existem ainda muitas lacunas sobre os impactos ecológicos da metformina nos ecossistemas aquáticos. No entanto, as concentrações atuais de metformina encontradas no ambiente impactam significativamente vários processos biológicos do peixe-zebra, colocando em risco a saúde dos ecossistemas.

Concentrações tão baixa como 390 ng/l afetaram a sobrevivência dos estádios iniciais da espécie-modelo, alteraram o crescimento ao longo do seu ciclo de vida e diminuíram o sucesso reprodutivo. Também foi observada uma indução massiva da expressão génica da vitelogenina nos machos. A vitelogenina é um precursor de lípidos e proteinas que compõem a maior parte do conteúdo nutricional do vitelo dos embriões e cujo gene é previsto expressar em níveis elevados apenas nas fêmeas. Assim, a indução deste gene nos machos aponta para um efeito feminilizante severo da metformina em concentrações muito baixas.

Acresce que os resultados da análise do transcritoma, ou seja, da expressão dos genes, do peixe-zebra exposto à metformina, revelaram que esta atua como um desregulador endócrino com potencial estrogénico, desregulando genes e vias metabólicas associadas a funções reprodutivas.

Segundo Teresa Neuparth, coautora do estudo e investigadora do grupo de «Disruptores Endócrinos e Contaminantes Emergentes» (EDEC) do CIIMAR, “os critérios de qualidade ambiental propostos para a metformina estão longe de proteger a saúde ambiental e, como tal, deveriam ser atualizados para valores mais seguros, tendo em conta este e outros estudos de avaliação em exposições crónicas de longa duração”.

Os resultados deste trabalho são particularmente significativos e vão ao encontro da Directiva Quadro da Água da União Europeia, que tem em vista alcançar o bom estado ecológico das águas superficiais e identificar um conjunto de substâncias potencialmente tóxicas, como é o caso da metformina.

Segundo os autores, estudos adicionais deverão ser realizados para aprofundar o conhecimento sobre os efeitos da metformina em outros grupos taxonómicos e os mecanismos que provocam os impactos observados.

Novas metodologias de tratamento de influentes de água residuais urbanas precisavam de ser desenvolvidas assim aumentar a qualidade da água dos nossos rios e proteger a saúde dos ecossistemas. Universidade do Porto - Portugal