Portugal - Instituto de Investigação e Inovação em Saúde lidera descoberta que pode "atrasar" a doença de Machado-Joseph

Investigadores identificaram uma molécula experimental que pode reduzir a gravidade da doença e abrir caminho para novos tratamentos

Uma equipa de cientistas do Instituto de Investigação e Inovação em Saúde da Universidade do Porto (i3S), em colaboração com o Instituto de Investigação em Ciências da Vida e Saúde (ICVS) da Escola de Medicina da Universidade do Minho  (UM) e o Centro de Neurociências e Biologia Celular da Universidade de Coimbra/Centro de Inovação em Biomedicina e Biotecnologia (CNC-UC/CIBB), identificou uma molécula experimental que pode reduzir a gravidade e atrasar o aparecimento da ataxia espinocerebelosa tipo 3, também conhecida como doença de Machado-Joseph.

A doença de Machado-Joseph trata-se de uma doença neurológica rara, hereditária e degenerativa, que apresenta uma prevalência significativa em Portugal, e para a qual ainda não existe cura nem uma terapia eficaz. É causada por uma alteração num gene chamado ATXN3, que produz uma proteína importante para manter as células saudáveis, a ataxina-3.

Numa situação normal, esta proteína encontra-se dispersa pela célula, mas quando o gene ATXN3 sofre uma expansão numa região repetitiva, a proteína produzida retém uma longa repetição de um único aminoácido, a glutamina, o que a torna mais propensa a formar aglomerados que se acumulam dentro das células, especialmente em certas áreas do cérebro e da medula espinhal. Esses aglomerados tornam-se tóxicos e causam os sintomas provocados pela doença: dificuldade e perda de movimento, espasmos, desequilíbrio, dificuldade para falar, mastigar e mover os olhos.

Embora não exista consenso sobre a origem exata da neurotoxicidade, vários modelos celulares e animais mostram que é esta acumulação anómala da proteína ataxina-3 que contribui para a degeneração neuronal na doença de Machado-Joseph. Impedir a formação dos aglomerados tóxicos nas células constitui uma das estratégias em desenvolvimento para encontrar terapias para esta doença.

No trabalho agora publicado na revista Advanced Science, e liderado por Sandra Macedo Ribeiro, do i3S, a equipa de investigação explorou um composto chamado CLR01, que atua como uma espécie de pinça molecular e tem sido descrito como um inibidor de largo espectro da acumulação anormal de proteínas, um fenómeno comum em diversas doenças neurodegenerativas. Os resultados, sublinha Sandra Macedo Ribeiro, “foram bastante encorajadores, pois mostraram que o CLR01 não só conseguiu reduzir a formação de aglomerados da proteína ataxina-3, mas também desintegrá-los, oferecendo esperança para futuros tratamentos”.

De acordo com a investigadora do i3S, “o mais interessante neste estudo foi a descoberta do local onde o composto CLR01 se liga à proteína ataxina-3. Esse novo local de ligação situa-se numa região da proteína bem distante da região envolvida na formação dos aglomerados”, explica.

Uma nova “chave” para o tratamento da doença de Machado-Joseph

Os cientistas descobriram que o CLR01 “funciona como uma chave que se encaixa neste local distante, quase como se este fosse uma fechadura escondida”. O que acontece a seguir, explica Sandra Macedo Ribeiro, “não é o fecho imediato da porta principal, neste caso o local envolvido na formação dos aglomerados tóxicos, mas sim o acionamento de uma série de alavancas que se movimentam ao longo da estrutura da proteína e conseguem modificar a forma da porta principal, fazendo com que esta se feche e reduzindo, assim, a acumulação excessiva de proteínas. Resumindo, o CLR01 liga-se como uma chave numa fechadura remota e controla a porta principal à distância, sem nunca lhe tocar diretamente”.

Em colaboração com equipas do CNC-UC/CIBB e do ICVS da Escola de Medicina da Universidade do Minho, foi possível observar o efeito benéfico do CLR01 em modelos celulares e animais que mimetizam a doença de Machado-Joseph. Ana Luísa Carvalho, investigadora do CNC-UC/CIBB e professora do Departamento de Ciências da Vida da UC, destaca “o efeito único do CLR01 na reversão da disfunção dos neurónios em modelos celulares desta doença rara”.

Segundo a investigadora Patrícia Maciel, da Universidade do Minho, para além das experiências feitas com células, a equipa realizou estudos no verme C. elegans que mimetiza a doença de Machado-Joseph e verificou que “após a administração deste composto, a locomoção dos animais melhorou”.

De igual forma, ao utilizar um modelo de ratinho com mutação para a mesma doença, acrescenta a investigadora, “demonstrámos que aplicações subcutâneas do composto CLR01 em animais ainda pré-sintomáticos atrasaram significativamente o início dos sintomas e a sua gravidade”.

Em conclusão, adianta Sandra Macedo Ribeiro, “ao ligar-se a esta nova zona alvo da proteína ataxina-3, o composto CLR01 reduz a tendência desta proteína para formar depósitos nocivos, sem prejudicar a sua função normal nas células do sistema nervoso e surge, assim, pela primeira vez, com um forte potencial para futuro desenvolvimento de novas terapias para a doença de Machado-Joseph”.

Estes resultados, sublinha a cientista do i3S, “abrem caminho ao desenvolvimento de novas terapias direcionadas para este novo local da proteína capazes de travar a progressão da doença, usando abordagens que evitam a formação de aglomerados nas células do cérebro”. Embora ainda estejam longe de testes em humanos, os investigadores consideram que esta descoberta representa um avanço significativo na procura de tratamentos eficazes para a doença de Machado-Joseph.

Da equipa fizeram ainda parte as investigadoras Alexandra Silva, do i3S, e Sara Duarte-Silva, do ICVS, ambas primeiras autoras do artigo. Universidade do Porto - Portugal