Suíça - Zinco usado para a doença de Wilson anima tratamento raro em Genebra

Investigadores da Universidade de Genebra procuram em medicamentos já aprovados novas terapias para doenças raras, uma estratégia mais rápida e barata que o desenvolvimento tradicional de fármacos

Há cinco anos, o laboratório de Vladimir Katanaev, na Universidade de Genebra, fez uma descoberta surpreendente. Eles constataram que sais de zinco amplamente disponíveis, que haviam sido aprovados nos EUA em 1997 para o tratamento de um distúrbio metabólico conhecido como Doença de Wilson, poderiam também tratar uma doença rara e potencialmente fatal causada por uma mutação no gene GNAO1.

O gene GNAO1 codifica a proteína G chamada Gαo, que é um dos principais reguladores de sinalização do cérebro. Ela atua como uma chave molecular, que liga e desliga para impedir que os neurónios fiquem demasiado ativos ou demasiado inativos. Mutações no gene GNAO1, que afetam cerca de 400 pessoas em todo o mundo, causam convulsões, atrasos no desenvolvimento e problemas motores.

As primeiras mutações no gene GNAO1 só foram identificadas em 2013, mas Katanaev, que é professor de fisiologia celular e metabolismo, já vinha estudando a proteína Gαo há quase 20 anos. Desse modo, quando pais de crianças diagnosticadas com doenças relacionadas ao gene GNAO1, que não têm tratamento aprovado, começaram a procurar especialistas, acabaram deparando-se com as pesquisas de Katanaev.

Com um financiamento de aproximadamente 175 mil francos suíços, proveniente de fundações e associações de pacientes, o investigador e a sua equipa conseguiram descobrir como as mutações prejudicam a proteína Gαo e causam a doença. Especificamente, a equipa constatou que as mutações patogénicas deslocam de posição um único aminoácido, chamado de glutamina 205, interferindo na atividade da GTPase, que é o mecanismo de desativação.

Diante dessas novas informações, a equipa de Katanaev cogitou uma forma de restaurar essa proteína disfuncional. Para investigadores académicos, a ideia de desenvolver um novo medicamento parece assustadora, visto que, segundo estimativas, são necessários cerca de 810 milhões a 1,6 mil milhões de francos suíços e uma década ou mais para desenvolver e levar um medicamento ao mercado. O laboratório não dispunha de recursos financeiros para descobrir ou criar uma molécula totalmente nova e conduzir todas as etapas necessárias para fazer com que ela chegasse aos pacientes.

“Seria necessário um investimento alto demais, considerando o número reduzido de pacientes”, afirma Katanaev. Em vez disso, a equipa decidiu verificar se conseguiria encontrar um medicamento já aprovado que pudesse ter novas funcionalidades.

Estabelecer novos usos para medicamentos antigos não é exatamente um conceito novo. Muitos dos remédios mais populares, como os GLP-1 para obesidade ou o Viagra para a disfunção erétil, haviam sido originalmente testados e aprovados para outros fins.

O conceito de reposicionamento começou, contudo, a atrair mais atenção no que diz respeito às doenças raras, um grupo de cerca de 7 mil enfermidades pouco comuns, das quais apenas 6% têm tratamento aprovado. Embora haja aproximadamente 300 milhões de pessoas no mundo com alguma doença rara, cada uma delas afeta apenas um pequeno número de indivíduos.

“Não é possível utilizar o processo convencional de descoberta de medicamentos para doenças raras, pois ele é muito demorado e caro”, afirma Katanaev. “Isso só faz sentido quando o mercado é grande o suficiente”, completa o investigador.

Na procura de outro caminho

Incentivos regulatórios, como aprovações aceleradas de medicamentos e períodos mais longos de exclusividade, têm ajudado a estimular as grandes da indústria farmacêutica a destinar recursos ao desenvolvimento de medicamentos para doenças raras, mas há sinais de que esse tipo de investimento vem diminuindo.

Um estudo da Evaluate, empresa de inteligência de dados, estima que a participação dos medicamentos para doenças raras que estão a ser desenvolvidos cairá de 30% em 2027 para 22% em 2032. Os autores do relatório argumentam que isso reflete o interesse crescente das grandes da indústria farmacêutica em doenças que afetam um número maior de pessoas, como a obesidade, por exemplo.

“Precisamos de outras abordagens”, afirma Katanaev. “O reposicionamento de fármacos é um atalho que pode viabilizar um medicamento num período relativamente curto com um investimento relativamente baixo”, explica.

Os enormes avanços na nossa compreensão da genética estão a facilitar o trabalho de laboratórios académicos, como o de Katanaev, na pesquisa de mutações e no entendimento de como elas causam doenças. A inteligência artificial (IA) também está a ajudar alguns laboratórios a interpretar enormes quantidades de dados moleculares e a criar modelos computacionais para testar medicamentos.

Hoje, muitos laboratórios contam com instalações de triagem de alto rendimento, que vêm sendo amplamente utilizadas pelas grandes do setor farmacêutico, a fim de identificar e desenvolver novas moléculas.

A equipa de Katanaev utilizou o processo para analisar um banco de cerca de 3 mil fármacos aprovados nos EUA. Posteriormente, a equipa testou esses medicamentos, a fim de verificar se apresentavam alguma atividade sobre a proteína Gαo. Foi aí que apareceu o zinco. O teste mostrou que o zinco poderia restaurar parcialmente a função da proteína mutante. A equipa de Katanaev testou a hipótese em modelos de moscas e camundongos e constatou que era segura e eficiente.

Diante desses resultados pré-clínicos promissores e considerando que a terapia com zinco já estava aprovada para a Doença de Wilson, Katanaev e médicos do Hospital Universitário de Colónia, na Alemanha, iniciaram o primeiro teste em humanos com um menino de três anos portador de uma mutação no gene GNAO1. Pouco depois do início do tratamento, o garoto passou a ter menos convulsões e os seus movimentos bruscos e espasmódicos cessaram quase que totalmente. Um ano após o tratamento, o seu quadro clínico continua estável.

Embora não se trate de uma cura propriamente dita, a qualidade de vida do paciente e da sua família melhorou significativamente. A equipe de Colónia está agora a testar o zinco em 13 pacientes com doenças relacionadas ao GNAO1 num ensaio clínico, graças a uma campanha de financiamento coletivo promovida pela associação alemã de pacientes com GNAO1.

O laboratório de Katanaev vem sendo procurado por famílias de pacientes de todo o mundo, interessadas em saber se é possível aplicar a mesma abordagem para identificar uma possível eficácia de medicamentos já existentes no tratamento de outras doenças genéticas raras. No momento, o laboratório, que conta com uma equipa de investigadores de pós-doutorado em Genebra, pesquisa seis enfermidades genéticas.

Impulso crescente

Com os sistemas de saúde sob pressão, um número crescente de iniciativas e grupos de pacientes vem trabalhando para promover o reposicionamento de medicamentos, especialmente na Europa. Especialistas acreditam que 75% dos medicamentos já existentes poderiam ser usados de maneira diferente para o tratamento de outra enfermidade. Ao contrário de alguns fármacos novos, como as terapias génicas, cujos preços variam entre 2 e 3 milhões de dólares por dose, muitos medicamentos utilizados para novos fins já são genéricos sem patente, o que os torna mais acessíveis para os pacientes.

Em 2022, o Horizon Europe, principal programa de financiamento da União Europeia para pesquisa e inovação, com duração de sete anos, investiu, durante cinco anos, um total de 22 milhões de francos suíços na criação da Plataforma Europeia para Reposicionamento de Medicamentos (REMEDi4ALL). A iniciativa visa acelerar o desenvolvimento e o acesso a terapias reposicionadas, reunindo conhecimentos especializados e promovendo a colaboração entre pacientes, investigadores, médicos, órgãos reguladores e outras partes interessadas.

Entretanto, ainda restam enormes desafios. Para um fármaco já existente, mesmo que antigo, a aprovação regulatória e o reembolso estão longe de seguir um caminho simples. Embora medicamentos reposicionados para novos usos possam, muitas vezes, utilizar dados de segurança já existentes, evitando, em alguns casos, ensaios clínicos de Fase I, eles ainda precisam passar por alguns testes clínicos, a fim de comprovar a sua eficácia para a nova doença e determinar a dosagem correta. Como por exemplo os sais de zinco, que estão disponíveis em farmácias como suplemento nutricional em dosagens muito inferiores àquelas necessárias para tratar a Doença de Wilson e enfermidades relacionadas ao GNAO1.

“Ainda não existe um caminho regulatório específico para o reposicionamento de medicamentos que pudesse otimizar e acelerar o processo”, diz Claudia Fuchs, gerente sénior de projetos da EURORDIS – Organização Europeia de Doenças Raras, uma aliança de mais de mil organizações de pacientes com enfermidades pouco comuns.

Alguns estudos estimam que o reposicionamento de um fármaco pode continuar custando cerca de 300 milhões de dólares, levando de seis a oito anos desde o laboratório até ao paciente – ainda assim uma vantagem em comparação com os 10 a 15 anos necessários para lançar um novo medicamento. Katanaev acredita que o fluxo de trabalho do seu laboratório pode reposicionar medicamentos em dois a três anos por cerca de 1 milhão de dólares, incluindo ensaios clínicos.

Aos laboratórios académicos faltam muitas vezes os recursos, o conhecimento regulatório e a experiência em desenvolvimento clínico necessários para levar o processo de reposicionamento de medicamentos adiante em contextos lentos e complexos. Embora pudesse assumir essa tarefa, a indústria farmacêutica não costuma demonstrar interesse em testar e comercializar fármacos antigos.

“Há muitos investimentos sendo direcionados a abordagens inovadoras”, diz Fuchs. “Mas, quando se trata de encontrar novos usos para medicamentos genéricos, as empresas não têm interesse”, acrescenta.

Sem o apoio da indústria, são principalmente as associações de pacientes que precisam arcar com os custos e tomar decisões difíceis sobre como e onde gastar seus recursos extremamente limitados.

O reposicionamento ainda não é uma solução milagrosa. Normalmente, não há garantia de que um medicamento aprovado vá ser adequado para outra doença específica. E, mesmo que seja, não se sabe até que ponto cada paciente será beneficiado.

“Se tivermos sorte, como no caso do zinco, o reposicionamento pode levar à descoberta de um medicamento para uma doença que, de outra forma, não teria tratamento e permaneceria intratável para sempre”, aponta Katanaev. Pois, “atualmente, o desenvolvimento convencional de medicamentos não é economicamente viável”. In “Swissinfo” - Suíça