Portugal - Investigação da Universidade de Coimbra usa Inteligência Artificial para acelerar a descoberta de novos fármacos

Uma equipa de investigadores da Universidade de Coimbra (UC) criou um modelo computacional inovador que pode vir a tornar mais rápido e menos dispendioso o desenvolvimento de novos fármacos para serem aplicados no tratamento de cancro, focados no contexto biológico da doença. Os resultados do estudo foram publicados na revista “Briefings In Bioinformatics”.

Considerando que a descoberta de um fármaco é um processo extremamente complexo, moroso e dispendioso, este trabalho, que resulta de uma colaboração entre a Faculdade de Ciências e Tecnologia (FCTUC) e a Faculdade de Farmácia (FFUC) da UC, teve como objetivo encurtar as etapas iniciais de desenvolvimento de fármacos, recorrendo à Inteligência Artificial (IA), através de métodos computacionais que consigam gerar compostos farmacologicamente interessantes de uma forma mais rápida e automatizada.

Para desenvolver o novo modelo, a equipa do Departamento de Engenharia Informática da FCTUC recorreu a técnicas de Machine Learning, designadamente Deep Learning – um método que utiliza redes neuronais artificiais. Estas estruturas permitem criar modelos inteligentes «através da mimetização da capacidade de aprendizagem dos modelos biológicos. Deste modo são capazes de identificar padrões embebidos em conjuntos de dados e, a partir daí, é possível obter modelos que geram novas estruturas moleculares e que preveem propriedades biológicas de interesse», explica Tiago Oliveira Pereira, primeiro autor do estudo, que faz parte do seu doutoramento, orientado pelos professores Maryam Abbasi e Joel P.  Arrais.

Os investigadores utilizaram também o designado Reinforcement Learning (aprendizagem por reforço), que permite otimizar o modelo generativo durante a exploração do espaço químico existente. «À medida que o modelo gera novas moléculas, ele recebe uma recompensa, que será maior ou menor, dependendo do estado de otimização das propriedades dos compostos. Assim, ao longo deste processo de otimização, o gerador de compostos vai aprender a identificar as regiões do espaço químico que lhe permitam obter maior recompensa e melhores compostos», refere o investigador da FCTUC.

O modelo desenvolvido é inovador porque, explicam os autores, «é um modelo que combina informação química, através dos compostos, e biológica, por via de informação da expressão génica, de modo a encontrar moléculas promissoras na inibição do recetor e que não causem efeitos indesejados ao sistema biológico».

Com a colaboração do laboratório do professor Jorge Salvador da FFUC, foi possível aplicar o modelo num caso de estudo para a geração de compostos capazes de inibir a proteína USP7 (Ubiquitin specific protease 7). Esta proteína, sublinha Tiago Oliveira Pereira, assume um papel fundamental «na progressão de vários tipos de cancro e, atualmente, é vista como um recetor importante para o desenvolvimento de fármacos».

Os resultados obtidos nas experiências realizadas são altamente promissores, tendo o modelo demonstrado elevada capacidade para gerar moléculas potenciais inibidoras da USP7. «Mais de 90% das moléculas continham propriedades físicas, químicas e biológicas essenciais para que ocorra a interação com o recetor. Para além disto, verificámos que alguns compostos gerados pelo modelo apresentam semelhanças com fármacos anticancro ao nível dos seus grupos ativos, o que valida a abordagem implementada», relata Tiago Oliveira Pereira.

Apesar de ter sido validado com dados de cancro da mama, o novo modelo computacional pode ser aplicado a «diversos contextos em que se possam obter dados de expressão génica associados à progressão da doença», explica o investigador, adiantando ainda que os próximos passos da investigação vão incidir na melhoria da arquitetura implementada e na «definição de um conjunto de métodos de validação para filtrar as moléculas obtidas e, dependendo dos resultados, avançar para a síntese dos melhores compostos».

Este estudo foi cofinanciado pela Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT), pelo Programa de Investimento e Despesas de Desenvolvimento da Administração Central (PIDDAC) e por fundos europeus, através do projeto D4-Deep Drug Discovery and Deployment. Universidade de Coimbra - Portugal

 

Reino Unido - Centro de investigação europeu distingue estudo da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra que visa desenvolver novos fármacos para o tratamento de cancro

Um estudo que, pela primeira vez, avaliou o impacto de fármacos anticancerígenos na água do interior das células foi distinguido com o "Society Impact Awards" 2019, prémio atribuído pelo "ISIS Neutron and Muon Source", laboratório que possui um dos mais potentes feixes de neutrões e muões do mundo, localizado no Reino Unido.

Lançado em 2018, o “ISIS Impact Award” reconhece o impacto científico, social e económico do trabalho desenvolvido pela comunidade de utilizadores das instalações do centro – cerca de um milhar de cientistas de todo o mundo por ano.

O estudo agora premiado, liderado por Maria Paula Marques e Luís Batista de Carvalho, da Unidade de I & D “Química-Física Molecular” (QFM) da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra (FCTUC), visa o desenvolvimento de novos fármacos antitumorais com múltiplos locais de ação, a designada quimioterapia multialvo, que permite aumentar a eficácia do tratamento de doentes com cancro, principalmente em casos de prognóstico muito baixo.

Geralmente, explicam os investigadores, «os medicamentos de combate ao cancro têm um único alvo (uma molécula recetora, que pode ser o ADN, uma proteína específica, a membrana da célula, etc.). Mas se conseguirmos um fármaco que atue simultaneamente em vários locais da célula, a eficácia do tratamento será maior, e terá menos efeitos tóxicos para o paciente».

Sabendo-se que a água, a substância mais abundante dentro da célula, é essencial para o seu bom funcionamento, estes investigadores decidiram estudar o comportamento dos diferentes tipos de água intracelular na presença de fármacos anticancerígenos.

«Só conhecendo todas as mudanças que os medicamentos desencadeiam na estrutura da água no interior da célula é possível avaliar de que forma esta água pode ser usada como um alvo terapêutico. É a primeira vez que se tenta perceber o efeito de fármacos na água intracelular», notam os investigadores que trabalham no desenvolvimento de novos fármacos contra o cancro há cerca de duas décadas.

A equipa inovou também na realização das experiências, já que foi a primeira vez que se colocaram células cancerígenas humanas sob a ação de um feixe de neutrões. Para tal ser possível, foi necessário cultivar e incubar com o fármaco um número extremamente elevado de células cancerígenas humanas imediatamente antes da aquisição dos dados. «São experiências muito complexas, que exigem a utilização de milhões de células vivas», contam Maria Paula Marques e Luís Batista de Carvalho.

Foram testados dois fármacos, em dois tipos de cancro muito agressivos: carcinoma de mama metastático (triplo-negativo) e osteossarcoma (cancro de osso, que afeta particularmente crianças e adolescentes). Primeiro foi avaliado o efeito de um medicamento conhecido – a cisplatina - e, numa segunda fase, foi testado um fármaco desenvolvido por estes investigadores da QFM-UC. Ambos os compostos têm como alvo principal o ADN da célula.

Os resultados foram bastante promissores, revelam os coordenadores do estudo. «No seu conjunto, verificou-se que os dois fármacos afetam a água intracelular nos tipos de cancro agora estudados. Mais, observaram-se diferenças significativas no modo de ação dos dois medicamentos, dependentes ainda do tipo de cancro».

Por outro lado, observou-se um duplo efeito dos fármacos na dinâmica da água intracelular. A água do citoplasma tornou-se mais rígida enquanto a água de hidratação das biomoléculas que se encontram no interior da célula (que funciona como uma capa protetora) tornou-se mais flexível. Segundo os investigadores, este efeito duplo é «muito positivo porque significa que provavelmente as biomoléculas não irão funcionar normalmente, levando à morte celular, que é o que se pretende numa célula doente».

Sobre o prémio “Society Impact Award”, Maria Paula Marques e Luís Batista de Carvalho afirmam que foi com «surpresa e satisfação que recebemos a notícia, já que concorremos com centenas de cientistas de todo o mundo. É uma honra muito grande ver reconhecida a qualidade do trabalho desenvolvido na nossa unidade de investigação». Universidade de Coimbra “Faculdade de Ciências e Tecnologia” - Portugal