Internacional - Estudo coordenado pela Universidade de Coimbra sugere mudança de paradigma no tratamento da infeção pela bactéria Staphylococcus aureus

Um novo estudo liderado por cientistas do Centro de Neurociências e Biologia Celular da Universidade de Coimbra (CNC-UC), agora publicado na revista científica Nature Communications, revela que a bactéria Staphylococcus aureus (S. aureus) tem um estilo de vida intracelular (no interior da célula hospedeira) predominante, o que pode justificar a mudança dos critérios clínicos para escolha de antibióticos contra esta bactéria.

A S. aureus é uma bactéria frequentemente encontrada na pele e nas fossas nasais de pessoas saudáveis. Contudo, pode provocar doenças que vão desde simples infeções na pele (abcessos, celulite) até infeções mais graves, como pneumonia, endocardite, bacteremia (infeção no sangue), entre outras.

As bactérias multirresistentes a antibióticos são cada vez mais comuns, o que dificulta seriamente o tratamento de infeções bacterianas. A S. aureus é uma bactéria que apresenta resistência a diversos antibióticos e constitui atualmente a segunda causa mais comum de morte associada à resistência antimicrobiana a nível mundial e a primeira em Portugal.

O estudo apresenta uma análise em larga escala de 191 isolados clínicos de S. aureus, provenientes de doentes com osteomielite (infeção óssea), artrite infeciosa, bacteremia e endocardite, e a sua interação com vários tipos de células hospedeiras (células alvo da bactéria) ao longo do tempo. Este estudo revela «que apesar de a S. aureus ser normalmente descrita como sendo um patógeno extracelular, a quase totalidade dos isolados clínicos de S. aureus testados neste estudo (mais de 98%) foram internalizados por vários tipos de células hospedeiras, em contexto laboratorial. Foi ainda provado que uma grande parte destes isolados tem capacidade de replicar e persistir no interior das células hospedeiras», explica Miguel Mano, um dos líderes do estudo, (investigador no CNC-UC e docente no Departamento de Ciências da Vida da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra – FCTUC).

Os resultados deste trabalho suportam a necessidade de uma mudança no paradigma no tratamento de infeções por S. aureus. «A escolha da terapia para eliminar efetivamente este patógeno, deverá considerar não só o perfil de suscetibilidade da bactéria a antibióticos, como é feito atualmente, mas também os diversos estilos de vida intracelular da S. aureus. A terapia escolhida deverá assegurar a sua eliminação no interior das células, pois a falta de efeito intracelular dos antibióticos pode levar à falha do tratamento, traduzindo-se em infeções recorrentes e/ou crónicas», elucida Ana Eulálio, líder deste estudo (investigadora no CNC-UC e no iBiMED, Universidade de Aveiro).

Este trabalho foi realizado em colaboração com investigadores do Centro Internacional de Investigação em Infecciologia (CIRI) (Lyon, França), Centro Nacional de Referência para Estafilococos, Instituto de Agentes Infecciosos (Lyon, França) e Centro de Biotecnologia, Conselho Nacional de Investigação de Espanha (CNB-CSIC). Beneficiou de financiamento através da Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT), do Consórcio ERA-NET Infect-ERA e do European Horizon 2020 Marie Sklodowska-Curie. Universidade de Coimbra - Portugal

Portugal - Cientistas da Universidade de Coimbra descobrem alterações cognitivas provocadas por variante genética ligada à deficiência intelectual

Um estudo realizado por neurocientistas da Universidade de Coimbra (UC) revela capacidades cognitivas e comportamento social alterados em murganhos que expressam uma mutação genética relacionada com deficiência intelectual.

A deficiência intelectual resulta de alterações no neurodesenvolvimento e caracteriza-se por uma função intelectual comprometida, bem como por alterações na comunicação e nas capacidades sociais. Existem em Portugal várias instituições que desenvolvem a sua ação no âmbito da habilitação e integração da pessoa com deficiência intelectual, grande parte delas associadas à HUMANITAS – Federação Portuguesa para a Deficiência Mental.

Este distúrbio do neurodesenvolvimento pode ter várias causas, entre as quais genéticas e/ou ambientais, sendo pouco conhecidos os mecanismos biológicos que originam as alterações cognitivas, comportamentais e sociais destas pessoas. Desvendar estes mecanismos é essencial para desenhar estratégias terapêuticas e reabilitativas, sempre que estas surjam como necessárias.

Alterações genéticas associadas a distúrbios do neurodesenvolvimento, como a deficiência intelectual, são frequentemente encontradas em genes que codificam proteínas presentes na sinapse, a estrutura de comunicação entre os neurónios no cérebro. Uma dessas proteínas é a stargazina, que foi o objeto do estudo realizado no Centro de Neurociências e Biologia Celular da Universidade de Coimbra (CNC), com o objetivo de «perceber o impacto que uma alteração no gene que codifica a stargazina pode ter na comunicação e estrutura dos neurónios, assim como no comportamento animal», explica Ana Luísa Carvalho, líder do estudo e docente do Departamento de Ciências da Vida (DCV) da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra (FCTUC).

O trabalho, já publicado na revista Molecular Psychiatry, teve como ponto de partida uma simulação computacional que permitiu prever o impacto da alteração genética associada a deficiência intelectual na estrutura e na dinâmica molecular da stargazina.

Utilizando neurónios de rato em cultura e murganhos geneticamente modificados, em que foi introduzida a alteração genética humana (animais knock-in), os autores do estudo verificaram que a variante genética que leva à produção de uma stargazina modificada compromete a transmissão de informação entre neurónios do hipocampo, uma região do cérebro que, tanto em roedores como em humanos, é responsável pela formação de memória e pela capacidade de aprendizagem. Os murganhos geneticamente modificados apresentaram também dificuldades de memória e de aprendizagem, assim como um comportamento social anormal.

«Estes resultados mostram que uma alteração no gene codificante da proteína stargazina é causadora de alterações nas funções cognitivas, semelhantes às que se observam em pessoas com deficiência intelectual, e causadora de alterações na transmissão de informação entre neurónios do hipocampo, assim como na plasticidade dessa transmissão», afirma Ana Luísa Carvalho.

Este estudo «permitiu-nos também perceber a função da proteína stargazina na comunicação neuronal numa sub-região específica do hipocampo. É um estudo com uma dupla contribuição para a compreensão do funcionamento da comunicação sináptica e para a identificação de mecanismos biológicos associados a deficiência intelectual», conclui.

Este trabalho, que foi conduzido pelas investigadoras do CNC Gladys Caldeira e Ângela Inácio, resulta de uma colaboração entre o grupo de investigação liderado por Ana Luísa Carvalho e os grupos liderados por Irina Moreira e João Peça, também investigadores do CNC e docentes do DCV da FCTUC. O estudo foi financiado pela Fundação Brain and Behavior Research (EUA), pela Fundação Jérôme Lejeune (França), pela Fundação para a Ciência e a Tecnologia (Portugal) e pela Fundação La Caixa. Universidade de Coimbra - Portugal

Portugal - Descoberta da Universidade de Coimbra possibilita avanço importante no diagnóstico da Esclerose Múltipla

Um estudo liderado pelo investigador do Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra (UC), Carlos Duarte, mostra que é possível classificar um doente com Esclerose Múltipla (EM) com 80% de certeza, avaliando um conjunto de oito proteínas específicas.

A descoberta resulta de cerca de 15 anos de investigação na área dos biomarcadores (indicadores de determinadas patologias), e só foi possível devido a uma estreita colaboração entre o CNC, o Serviço de Neurologia do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra (CHUC), o departamento de Química da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra (FCTUC) e ainda o laboratório de Neurobiologia Molecular do I3S (Universidade do Porto).

A Esclerose Múltipla, uma doença inflamatória e degenerativa que afeta o sistema nervoso central (SNC), é difícil de diagnosticar, devido à diversidade de sintomas, semelhança com outras doenças inflamatórias do SNC e ausência de indicadores específicos para a doença, ou seja, de um método de diagnóstico específico. Cerca de 2,5 milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de EM, sendo que em Portugal estima-se que a doença afete mais de 8 mil pessoas.

Neste estudo, foram utilizadas amostras de líquido cefalorraquidiano (LCR) de doentes com Esclerose Múltipla e de doentes com outras doenças inflamatórias do sistema nervoso central. O LCR é um líquido presente entre o crânio e o cérebro e também na medula espinhal, que atua como um amortecedor, servindo de proteção. Além disso, contém um grande número de moléculas produzidas, libertadas e processadas a partir do SNC, o que faz deste líquido uma janela única para o estudo de doenças do sistema nervoso.

Numa primeira fase da investigação, recorrendo a estas amostras biológicas, em contexto laboratorial, «foi identificado um grupo de proteínas que permitiu distinguir corretamente 80-90% das amostras de doentes com EM. Posteriormente, após uma análise estatística exaustiva, oito proteínas obtiveram lugar de destaque, uma vez que, quando avaliadas em conjunto, permitiram classificar e categorizar com 80% de confiança os doentes com Esclerose Múltipla. Estas oito proteínas definem agora um novo painel de biomarcadores para a EM», explicam Carlos Duarte, coordenador do estudo e professor catedrático da FCTUC, e Ivan Salazar, primeiro autor do estudo e investigador do CNC-UC.

Os resultados, publicados na revista Journal of Neuroinflammation, concluem os investigadores, «constituem um avanço significativo para o desenvolvimento de novas estratégias de diagnóstico, ou prognóstico, para a Esclerose Múltipla. Além do mais, contribuem também para a avaliação de novas estratégias terapêuticas para esta doença».

Este estudo foi financiado pela National Multiple Sclerosis Society (EUA), Biogen (EUA) e pela Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT) (Portugal). Universidade de Coimbra - Portugal

 

Portugal - Cientistas da Universidade de Coimbra estudam bactéria transmitida por carraças

Uma equipa de investigadores do Centro de Neurociências e Biologia Celular da Universidade de Coimbra (CNC-UC) descobriu como é que a Rickettsia, uma bactéria responsável por doenças como a febre da carraça, consegue escapar ao nosso sistema imunitário. Esta descoberta abre portas ao desenvolvimento de novas terapêuticas contra doenças infeciosas.

Ao contrário do que se possa pensar, as carraças não são as responsáveis pela febre da carraça, mas sim os microrganismos que podem estar no seu interior. A Rickettsia é uma das bactérias que podem ser encontradas em parasitas, como as carraças, pulgas ou piolhos e que podem ser transmitidas aos humanos através da sua picada. Atualmente, as alterações climáticas estão a favorecer estes parasitas, pois o aumento da temperatura global permite que estes estejam ativos mais tempo durante o ano. Como consequência, há uma maior dispersão geográfica de parasitas que podem transportar bactérias perigosas para a saúde humana.

Com o objetivo de perceber como é que estas bactérias infetam o nosso organismo, Pedro Curto e Isaura Simões, investigadores do CNC-UC, estudaram uma proteína presente na superfície da bactéria Rickettsia, a APRc. «Após a picada de uma carraça infetada, a Rickettsia entra na corrente sanguínea onde vai ser exposta a toda a maquinaria do nosso sistema imunitário. Neste ponto, a prioridade da bactéria será proteger-se e entrar a todo o custo nas nossas células, pois a sua sobrevivência e capacidade de infeção dependem disso», esclarece Pedro Curto, primeiro autor do estudo.

«Os microrganismos infeciosos possuem diversos mecanismos de escape ao nosso sistema imunitário. Já suspeitávamos que a proteína APRc, presente na superfície de Rickettsia, tem um papel importante na evasão da bactéria, mas neste estudo descobrimos que, para além disso, também a protege, impedindo que o sistema imunitário a elimine», explica Isaura Simões, líder do estudo.

Este trabalho, já publicado na revista mBio, mostrou que a proteína APRc consegue ligar-se a anticorpos presentes na corrente sanguínea, impedindo o ataque do sistema imunitário e atuando como um escudo. Verificou-se ainda que a APRc oferece proteção extra à bactéria contra a atividade bactericida das proteínas presentes no soro (parte do sangue).

«Este é um passo importante da biologia fundamental e um contributo para o desenvolvimento de novas terapêuticas contra doenças infeciosas, que, infelizmente, estão a assumir um papel cada vez mais presente no mundo atual», salientam os autores da investigação.

O estudo contou com o financiamento do Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional (FEDER), através do programa COMPETE 2020 – Programa Operacional Competitividade e Internacionalização –, e de fundos nacionais, através da Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT). Universidade de Coimbra - Portugal

Portugal - Universidade de Coimbra conquista 1,2 milhões de euros para estudar o autismo

Um consórcio internacional liderado por cientistas da Universidade de Coimbra (UC) acaba de conquistar 1,2 milhões de euros da ERA-Net NEURON para estudar o autismo.

O projeto, intitulado “Astrocytes dysfunctions in Phelan-McDermid syndrome: from mechanisms towards new therapeutic strategies (SHANKAstro)”, é liderado por João Peça, professor da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra (FCTUC) e investigador do Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC), e conta com a participação de cientistas da Alemanha, Bélgica, Itália e Suíça.

O grande objetivo da investigação, que tem a duração de três anos, é perceber quais são as células do cérebro que têm um papel principal no autismo, e, em particular, como é que as mutações no gene SHANK3 têm impacto na função normal durante a fisiopatologia da doença.

João Peça explica que as mutações no gene SHANK3 «são uma das causas mais comuns diagnosticadas para o autismo. No entanto, surpreendentemente, ainda pouco se sabe sobre as consequências decorrentes de mutações neste gene. Desde a sua descoberta original, as mutações no SHANK3 têm sido mais comummente estudadas em neurónios».

Contudo, sublinha, «evidências recentes sugerem que os astrócitos, células do cérebro algo negligenciadas, também podem desempenhar um papel fundamental no desenvolvimento do autismo. Os astrócitos fornecem suporte metabólico e trófico críticos para os neurónios e foram recentemente identificados como “atores-chave” na formação e maturação dos circuitos neuronais. Portanto, a disfunção dos astrócitos, resultante da mutação no gene SHANK3, pode levar a problemas na formação e maturação do circuito neuronal, o que acabará por levar a anormalidades comportamentais e cognitivas».

Neste estudo, que reúne vários especialistas na área do gene SHANK3 e da biologia dos astrócitos, vão ser utilizados modelos inovadores, incluindo modelos de ratinhos geneticamente modificados, bem como organoides de cérebro humano capazes de imitar de perto a fisiologia celular humana.

Se os cientistas conseguirem decifrar o impacto que as mutações no gene SHANK3 têm no autismo, será possível «descobrir e desenhar terapias bem-sucedidas para doenças do neurodesenvolvimento», conclui João Peça.

A ERA-NET NEURON é uma rede de financiamento europeu para investigação em Neurociência, focada em doenças do cérebro e distúrbios do sistema nervoso. Universidade de Coimbra - Portugal

Portugal - Estudo da Universidade de Coimbra revela como a doença de Parkinson pode ter origem no intestino

Cientistas da Universidade de Coimbra (UC) revelam como a doença de Parkinson pode ser desencadeada no intestino e daí progredir para o cérebro. Os resultados do estudo acabam de ser publicados na Gut, revista internacional de referência na área da gastroenterologia, e representam mais uma peça fundamental do complexo “puzzle” daquela que é a segunda doença neurodegenerativa mais frequente no mundo e com tendência para aumentar nas próximas décadas.

O estudo decorreu durante os últimos cinco anos no Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC-UC), e foi financiado pela Santa Casa da Misericórdia de Lisboa (SCML) e pela Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT) em mais de meio milhão de euros.

A equipa, liderada por Sandra Morais Cardoso, docente da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra (FMUC), e por Nuno Empadinhas, investigador do CNC-UC, estudou, em ratinhos, os efeitos da ingestão crónica de BMAA, uma toxina produzida por cianobactérias e outros micróbios, e que se pode acumular, por exemplo, em alguns animais aquáticos como bivalves, mariscos e peixes.

Partindo de estudos anteriores, que apontam para a existência de vários “tipos” de doença de Parkinson, os cientistas da UC demonstram, pela primeira vez, que a ingestão crónica desta toxina microbiana ambiental elimina grupos muito específicos de bactérias que protegem a mucosa intestinal e que regulam a imunidade ao nível dessa barreira essencial. A partir daqui, inicia-se uma cadeia de eventos que se propaga até uma região específica do cérebro, danificando sobretudo as mitocôndrias, organelos que, entre outras funções, atuam como fábricas de energia das células.

«Caracterizámos os efeitos desta toxina, desde a erosão seletiva do microbioma intestinal à alteração da imunidade no íleo (região específica do intestino), até à degeneração específica dos neurónios que produzem dopamina no cérebro.

Curiosamente, a alteração da barreira e imunidade intestinal levou a que o marcador cerebral clássico da doença surgisse primeiro no intestino», explica Sandra Morais Cardoso, clarificando ainda que «a propagação é lenta e progressiva e pode ocorrer através do sangue ou do nervo vago (que liga o intestino ao cérebro), até chegar à região do cérebro associada à doença de Parkinson, onde afeta as mitocôndrias desses neurónios, que acabam por morrer». 

Considerando que o diagnóstico clínico da doença de Parkinson só ocorre quando surgem os primeiros sintomas motores (tremores, rigidez muscular e movimentos lentos), este estudo indica que a doença pode, em alguns casos, ter surgido no intestino muitos anos antes.

Sandra Morais Cardoso e Nuno Empadinhas explicam que decidiram testar esta hipótese, pois «muitos doentes apresentam sintomas intestinais vários anos antes do diagnóstico clínico e também porque parece existir uma associação direta entre tóxicos ambientais e o aparecimento desta doença descrita há cerca de 200 anos, mas cuja origem é ainda desconhecida». Os resultados do estudo agora publicado «não representam uma cura, mas reforçam a possibilidade de haver casos de Parkinson que surgem primeiro no intestino. Por outro lado, confirmam que um metabolito produzido por certas bactérias pode, inadvertidamente, desencadear processos neurodegenerativos específicos desta doença».

Esta investigação, referem, «confirma que existe uma comunicação direta entre bactérias e mitocôndrias, ou seja, apesar de esta toxina ser produzida por algumas bactérias e atacar outras que, neste caso, são sentinelas da imunidade na mucosa intestinal, também ataca mitocôndrias do intestino e do cérebro». E concluem, «a toxina tem, portanto, ação antibiótica e terá tido origem nas guerras entre bactérias durante os muitos milhões de anos de evolução, mas que ao contrário dos antibióticos que usamos para combater bactérias que nos causam infeções, tem um efeito nocivo colateral duplo: ataca bactérias benéficas e mitocôndrias».

Por outro lado, observa Nuno Empadinhas, este estudo alerta para um potencial perigo de ingestão crónica de BMAA em dietas ricas em alimentos de origem aquática, nos quais os níveis da toxina são desconhecidos. Refere que «a bioacumulação de BMAA deve ser uma preocupação» e defende que, «em prol da segurança alimentar e saúde pública, esta toxina específica, que muito raramente produz sintomas de intoxicação aguda, deve ser incluída em programas de monitorização, pois confirma-se que, quando consumida de forma crónica, pode danificar o microbioma e barreira intestinais, desencadeando doença».

Questionados sobre se, e como, é possível bloquear o circuito agora demonstrado, impedindo assim que a doença se propague para o cérebro, Sandra Morais Cardoso e Nuno Empadinhas admitem que sim, mas que será «um desafio multidisciplinar que, para além da identificação dos alvos moleculares da toxina e de estratégias para a inativar, passa por restabelecer e manter a comunidade de bactérias protetoras, com o intuito de fortalecer e preservar a barreira intestinal». Fica a nota de que, finalizam, «se esta estratégia puder ser acionada nas fases iniciais da doença (antes das alterações motoras), poder-se-á impedir a sua progressão». Universidade de Coimbra - Portugal

 

Portugal - Estudo revela que fármaco usado no tratamento da epilepsia pode ser terapia promissora para a Doença de Machado-Joseph

Um estudo desenvolvido no Centro de Neurociências e Biologia Celular da Universidade de Coimbra (CNC-UC) revela que a carbamazepina, um fármaco usado no tratamento da epilepsia, pode ser uma terapia promissora para a doença de Machado-Joseph.

Coordenado por Luís Pereira de Almeida, docente da Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra (FFUC) e investigador principal do CNC-UC, e por Ana Ferreira, do CNC-UC, este trabalho já se encontra publicado na revista científica Neuropathology and Applied Neurobiology.

A doença de Machado-Joseph, também conhecida como ataxia espinocerebelosa do tipo 3, é uma doença neurodegenerativa hereditária sem cura, causada por uma alteração num gene. Essa alteração origina uma forma mutada da proteína ataxina-3 que tende a acumular em forma de agregados no cérebro, conduzindo também a disfunção e morte neuronal. A doença provoca problemas na marcha, no equilíbrio, na fala, na deglutição, nos movimentos oculares e ainda no sono.

A carbamazepina é um fármaco aprovado para outras indicações patológicas, incluindo a epilepsia, e, por isso, pode ser rapidamente reutilizado para tratar outras doenças, o que acaba por ser vantajoso. Com o objetivo de encontrar novas terapias farmacológicas para tratar a doença de Machado-Joseph, os investigadores testaram o potencial deste medicamento como promotor da autofagia (mecanismo de eliminação de proteínas anormais), através de modelos in vitro e in vivo da doença.

A equipa decidiu testar este fármaco depois de ter percebido, «numa investigação anterior, que a via da autofagia está desregulada na doença de Machado-Joseph, o que significa que a proteína mutante não é eliminada eficazmente. Por outro lado, observámos que a estimulação da autofagia, por uma estratégia de terapia génica, promoveu neuroproteção em modelos da doença», explica Ana Ferreira, a primeira autora do artigo científico.

Nas experiências realizadas com ratinhos, «após a administração da carbamazepina, num regime de tratamento específico, percebemos que o fármaco foi capaz de aumentar a autofagia e promover a degradação da proteína mutante. Além disso, o tratamento reduziu os défices motores e a neuropatologia nos modelos animais de doença», destaca a investigadora do CNC.

Além de Luís Pereira de Almeida e Ana Ferreira, participaram no estudo Sara Carmo-Silva, José Miguel Codêsso, Patrick Silva e Clévio Nóbrega, também investigadores do CNC, e Alberto Martinez e Marcondes França Jr., do Departamento de Neurologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (Brasil).

Ao demonstrar que o fármaco carbamazepina pode ser útil para tratar a doença de Machado-Joseph, e possivelmente outras doenças semelhantes, este estudo representa «um passo em frente na procura por um tratamento eficaz para esta doença neurodegenerativa, apesar de estar longe de ser uma cura», concluem os autores do estudo. Universidade de Coimbra - Portugal

Internacional - Má nutrição durante a gravidez pode potenciar o desenvolvimento de doenças cardíacas nos filhos

A subnutrição durante a gravidez tem um forte impacto no coração do feto, aumentando o risco de desenvolvimento de doenças cardiovasculares a longo prazo. A conclusão é de um estudo realizado por uma equipa de investigadores do Centro de Neurociências e Biologia Celular da Universidade de Coimbra (CNC-UC).

Este estudo, que pretendeu avaliar se a subnutrição materna provoca alterações ao nível das mitocôndrias (os organelos celulares produtores de energia) no coração dos fetos, sugere que estes bebés deverão receber seguimento médico ao longo da vida, dado o seu risco aumentado para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares.

Segundo os resultados da investigação, realizada com recurso a um modelo animal, uma redução moderada de 30% na quantidade de alimento fornecida às mães durante a gravidez produz alterações profundas na função das mitocôndrias cardíacas dos bebés. Verificou-se que estas alterações interferem na forma como as mitocôndrias produzem energia e na forma como estas participam em várias funções celulares indispensáveis, o que pode promover o aparecimento de disfunções cardíacas mais cedo na idade adulta.

De uma forma inovadora e controlada, «foi possível estabelecer uma relação de causa entre a alimentação das mães durante a gravidez e a função cardíaca dos descendentes. Este trabalho tornou evidente uma relação que há muito suspeitávamos existir, agora torna-se essencial definir qual a alimentação ideal durante a gravidez para potenciar a saúde dos descendentes», explica Susana Pereira, primeira autora do artigo científico e investigadora do CNC-UC e do CIAFEL - Centro de Investigação em Atividade Física, Saúde e Lazer, da Faculdade de Desporto da Universidade do Porto.

Também se observou que o efeito da subnutrição durante a gravidez é mais acentuado no coração dos fetos do sexo masculino. Esta diferença, segundo os autores, pode explicar a diferente suscetibilidade de homens e mulheres para doenças cardíacas durante a vida.

Este trabalho, já publicado na revista científica Clinical Science, faz parte de um projeto alargado, iniciado em 2009, que pretende identificar os efeitos da nutrição durante a gravidez na saúde dos fetos, nomeadamente ao nível da função da mitocôndria, e que, além da Universidade de Coimbra, envolve a Universidade do Porto e duas universidades dos EUA - Universidade do Wyoming e Universidade do Texas Health Science Center em San Antonio.

Paulo Oliveira, líder de grupo no CNC-UC e também autor do estudo, esclarece que, «juntamente com outros artigos resultantes deste projeto, concluímos que a subnutrição e a sobrenutrição durante a gravidez têm efeitos muito semelhantes na função mitocondrial da descendência, promovendo alterações que poderão explicar a maior suscetibilidade a doenças hepáticas, renais ou cardíacas observadas em filhos de mães sobre ou subnutridas durante a gravidez».

As alterações na estrutura e função mitocondrial cardíaca devido à má nutrição materna estão implicadas na programação do desenvolvimento cardíaco e provavelmente influenciam a saúde cardíaca a longo prazo. Por isso, concluem Paulo Oliveira e Susana Pereira, os resultados deste estudo «podem contribuir para o desenvolvimento de novos biomarcadores para o diagnóstico precoce, permitindo intervenções oportunas para melhorar a saúde cardiovascular ao longo da vida». Universidade de Coimbra - Portugal  

Portugal - Investigadores exploram possível ferramenta inovadora na terapia da doença de Alzheimer

Uma equipa de investigadores do Centro de Neurociências e Biologia Celular (CNC) da Universidade de Coimbra (UC) descobriu um possível novo alvo terapêutico para a doença de Alzheimer que poderá representar um passo importante para o tratamento desta doença neurodegenerativa.

Atualmente sem terapias eficazes, a doença de Alzheimer é um dos maiores problemas de saúde mundial, tendo um grande impacto económico e social. Caracteriza-se pela progressiva degeneração e morte dos neurónios, especialmente na zona do hipocampo, a região do cérebro responsável pela formação e consolidação de memórias. Acredita-se que a perda de função dos neurónios desta região estará na base da perda de memória observada na doença.

Deste modo, o estudo, já publicado na revista científica Molecular Therapy - Nucleic Acids, procurou microARNs (pequenas sequências genéticas com um papel regulador nas nossas células) que fossem possíveis alvos terapêuticos inovadores para a doença de Alzheimer, tendo filtrado o microARN-31 como alvo promissor para este tipo de estratégias.

Este trabalho teve como objetivo principal «estudar se seria possível obter, através da modulação de um microARN específico, um efeito benéfico num modelo animal da doença de Alzheimer. Queríamos observar se aumentar os níveis do microARN-31 – já identificado em quantidades mais baixas no plasma de doentes, comparando com pessoas saudáveis da mesma idade - traria benefícios relevantes não só no que diz respeito às características histopatológicas da doença, como ao nível das alterações comportamentais características da patologia», afirma Ana Luísa Cardoso, coordenadora do projeto.

Para avaliar os efeitos benéficos do microARN-31, a equipa de investigadores recorreu a um modelo animal de ratinho para o estudo da doença de Alzheimer, utilizando apenas fêmeas. Após injeção de um vírus geneticamente modificado que forçasse a expressão do microARN-31, foram avaliados marcadores da doença, como a acumulação de placas beta amilóide (aglomerados tóxicos de um peptídeo, característicos da doença) no cérebro dos animais, assim como a perda de função neuronal na zona do hipocampo. Realizaram-se também ensaios comportamentais, para aferir se o microARN-31 poderia prevenir a perda de memória associada à doença de Alzheimer.

 «Uma das principais fases deste estudo focou-se no desenvolvimento de uma estratégia lentiviral, ou seja, uma ferramenta de expressão de um vírus, capaz de entregar o microARN-31 aos neurónios e passível de ser entregue no cérebro do modelo animal da doença de Alzheimer. Posteriormente, quisemos avaliar a deposição de placas beta amilóide, a função neuronal e o comportamento dos animais após a injeção do microARN, e avaliar se existiam melhorias quando comparado com animais não tratados com a sequência genética», explica Ana Teresa Viegas, primeira autora do estudo.

«Observámos que a expressão deste microARN no hipocampo dos animais levava a uma diminuição da deposição de placas beta amilóide, especialmente na zona do subículo – pequena área do hipocampo responsável pela memória de trabalho. Também verificámos que, comparando com os animais não tratados, os animais que receberam o microARN-31 apresentavam menores défices neste tipo de memória, que é recrutada em tarefas simples do dia-a-dia, não implicando vários processos de aprendizagem. Simultaneamente, observámos menores níveis de ansiedade e de inflexibilidade cognitiva – características observadas nos humanos em fases iniciais da doença», realça Ana Teresa Viegas.

A opção de realizar o estudo em modelos animais fêmeas pretendeu «mostrar a relevância de se focarem alguns estudos de doenças neurodegenerativas no sexo feminino, porque, especialmente no caso da doença de Alzheimer, esta é mais prevalente em mulheres, e a grande maioria dos estudos são ou foram feitos em animais machos, ignorando possíveis diferenças entre sexos. Por outro lado, o estudo também abordou, em termos comportamentais, tópicos que não temos visto abordados noutros estudos, como a inflexibilidade cognitiva, sendo que a maioria dos mesmos se focam na memória a longo prazo”, refere Ana Luísa Cardoso.

Na próxima fase do estudo, a equipa vai procurar compreender como a utilização deste microARN-31 poderá ser útil para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas para outras doenças neurodegenerativas e explorar melhor como é que esta sequência exerce os efeitos protetores observados. Vai igualmente estudar o papel deste microARN em outros modelos da doença que sejam mais facilmente transponíveis para o ser humano.

Este estudo, que contou ainda com a participação de Vítor Carmona, Elisabete Ferreiro, Joana Guedes, Pedro Cunha, Ana Maria Cardoso, Luís Pereira de Almeida, Catarina Resende de Oliveira e João Peça - também investigadores do CNC - e com a colaboração de João Pedro de Magalhães, investigador da Universidade de Liverpool, Reino Unido, foi financiado pelo Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional (FEDER), pela Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT), pela Bial e pelo programa de ações Marie Curie. Universidade de Coimbra - Portugal

Portugal - Investigadores do Centro de Neurociências e Biologia Celular desenvolvem método inovador e sensível à luz para a entrega de moléculas em doenças da pele

Um grupo de investigadores do Centro de Neurociências e Biologia Celular da Universidade de Coimbra (CNC-UC) elaborou uma formulação inovadora para a entrega de moléculas que poderá ser bastante útil para o tratamento de lesões agudas da pele.

Nos últimos anos têm surgido diversas estratégias de entrega de fármacos utilizando sequências de ARN não-codificantes – pequenas sequências do código genético humano com papel regulador no organismo – para o tratamento de várias doenças da pele. No entanto, estas estratégias têm tido grandes dificuldades, atendendo ao carácter sensível destas moléculas e à dificuldade de entrada nas células da nossa pele.

«Nós pretendíamos desenvolver uma formulação que conseguisse entregar os ARN não-codificantes de maneira mais eficiente. Há uma vasta classe de novas terapias que não têm resultado: primeiro, existem enzimas na nossa pele que degradam material genético externo; segundo, moléculas tão grandes como esta têm dificuldade em entrar nas células da pele, e para atuarem têm de ser integradas nas células. É precisa uma ferramenta para tornar esta entrega possível», refere Josephine Blersch, investigadora do CNC-UC e primeira autora do estudo.

«Outras formulações já aprovadas apresentam grande toxicidade e uma resposta imunológica forte. Portanto, é necessário que a ferramenta seja de rápida absorção e eficácia, sem provocar respostas indesejadas. Deste modo, decidimos desenvolver uma formulação cuja ação fosse sensível à luz, que permite controlo sobre localidade e tempo da entrega do seu princípio ativo», explica a investigadora.

O estudo, publicado na Angewandte Chemie International, uma revista científica alemã na área da química, demonstrou o desenvolvimento de uma plataforma inovadora para a entrega destas sequências, melhor do que as atualmente existentes no mercado, para aplicação em doenças da pele. Para isso, os investigadores procuraram formulações baseadas em nanopartículas que fossem biodegradáveis, orgânicas e que causassem nenhuma ou pouca toxicidade. Nesse sentido, começaram com o desenvolvimento de uma biblioteca de nanopartículas que contassem com estas características, e que fossem ativáveis pela luz, ou seja, que libertassem o material que transportavam dentro das células, antes de serem expulsas pelas mesmas.

«Em primeira instância procurámos desenvolver uma biblioteca de nanopartículas com diversidade físico-química. De seguida queríamos filtrar as melhores formulações, utilizando microscopia automatizada, algoritmos de machine-learning, entre outros métodos do processamento em alto rendimento», acrescenta Vítor Francisco, também investigador do CNC e autor do estudo.

«Identificámos cerca de 160 formulações, cuja ação fosse controlável pela luz. Observámos que 6 destas formulações eram bastante mais rápidas e eficientes que grande parte das formulações comercialmente disponíveis», relata.

Inicialmente, os investigadores testaram estas diferentes formulações em células da pele, e observaram uma rápida entrada e entrega da molécula de ARN que transportavam nas mesmas após estimulação com luz. De seguida, com um ARN de princípio ativo inovador, observaram que, em modelos animais com lesões agudas na pele, promoviam uma aceleração da cicatrização, comparando com os animais controlo. Futuramente, o grupo de investigadores quer testar estas mesmas formulações noutros contextos de lesões de pele mais graves.

Este material «apresentou-se bastante promissor na aplicação local na pele, ou noutros tecidos que seja possível estimular com luz azul. Este tipo de formulações poderá ser bastante útil para o tratamento de lesões graves da pele, associadas a outro tipo de doenças com grande prevalência a nível mundial, como a diabetes do tipo II, psoríase, ou outras doenças do foro inflamatório. Gostaríamos de testar em modelos animais destas doenças», afirma Josephine Blersch.

«Com este estudo pretendíamos desenvolver formulações que consigamos controlar de modo a diminuir possíveis efeitos colaterais e que simultaneamente aumentem a eficácia intracelular do ARN libertado. É a grande vantagem deste sistema, não só libertamos o seu conteúdo, mas também controlamos esta libertação. Poderá ter um grande impacto no futuro», conclui Vítor Francisco.

Para além de Josephine Blersch e Vítor Francisco, participaram no estudo, coordenado por Lino Ferreira, líder de grupo no CNC-UC, Catarina Rebelo, Adrian Jiménez-Balsa, Helena Antunes, Sandra Pinto e Susana Simões, também investigadores do CNC.

O trabalho foi financiado pela Marie Curie Actions, através da rede internacional de treino (ITN) NanoDrug, projeto ERA Chair, pela Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT) e pela Fundação para o Desenvolvimento Regional (FEDER) através do projeto LIghtBRARY. O artigo, intitulado “A light-triggerable nanoparticle library for the controlled release of non-coding RNAs”, pode ser consultado: aqui. Universidade de Coimbra - Portugal