Yanan Tian, aluna do Programa de Doutoramento Conjunto entre a Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra (FCTUC) e a Macao Polytechnic University (MPU), desenvolveu um modelo de inteligência artificial (IA) que visa a descoberta e otimização de fármacos.
Esta investigação, publicada na revista Nature Communications, foi
realizada sob a orientação dos professores Joel P. Arrais, do Departamento de
Engenharia Informática da FCTUC, e Huanxiang Liu, da MPU, no âmbito do programa
Dual Doctoral Degree MPU-UC, que visa promover a cooperação científica e a
formação avançada entre Portugal e Macau.
As proteínas quinases constituem uma das classes de alvos
terapêuticos mais relevantes na investigação biomédica. O seu potencial resulta
do papel central que desempenham na regulação de múltiplos processos celulares,
incluindo proliferação, diferenciação e morte celular. No entanto, o
desenvolvimento de inibidores altamente seletivos continua a ser um desafio,
devido à forte conservação estrutural entre as quinases e ao elevado custo dos
ensaios experimentais.
«Este trabalho propõe o modelo MMCLKin, uma estrutura
baseada em métodos de IA avançada, concebida para prever com elevada precisão e
interpretabilidade a atividade e seletividade de inibidores de quinases,
acelerando significativamente o processo de descoberta e otimização de novos
fármacos direcionados», explica Yanan Tian.
O MMCLKin combina redes de grafos geométricos, modelos de
linguagem para sequências proteicas e mecanismos de atenção multicanal para
identificar as características críticas das interações entre quinases e
fármacos. «Os resultados demonstram que o modelo supera os métodos existentes
na previsão da afinidade e seletividade de inibidores, mesmo em casos que
envolvem estruturas desconhecidas ou quinases mutadas», afirma Joel P. Arrais.
De acordo com os autores do estudo, os ensaios biológicos
ADP-Glo validaram o poder preditivo do modelo, demonstrando que cinco compostos
sugeridos pelo MMCLKin inibem de forma eficaz a mutação LRRK2 G2019S, associada
a doenças neurodegenerativas, sendo quatro deles ativos em concentrações
nanomolares. Estes resultados reforçam o potencial do MMCLKin como ferramenta
para acelerar o desenvolvimento de terapias direcionadas, abrindo novas
perspetivas para o desenho racional de fármacos com maior seletividade e
eficácia clínica.
«A abordagem proposta representa um avanço na aplicação
da Inteligência Artificial à descoberta de fármacos, demonstrando como modelos
computacionais de nova geração podem reproduzir in silico processos biológicos
complexos que, de forma experimental, podem demorar anos ou mesmo décadas. O
MMCLKin exemplifica como modelos baseados em IA conseguem simular e compreender
interações moleculares com um grau de detalhe que permite prever a atividade e
a seletividade de inibidores com elevada precisão», sublinham
Esta capacidade permite a identificação rápida de
candidatos terapêuticos promissores, reduzindo significativamente o tempo e o
custo da investigação farmacêutica. Para além do seu impacto imediato, o
MMCLKin abre novas direções de investigação no campo da modelação de quinases,
ao proporcionar um quadro unificado para analisar padrões estruturais,
mutacionais e funcionais ao longo de toda a família de quinases humanas.
«Este tipo de abordagem pode evoluir
para modelos generalistas capazes de antecipar o comportamento de novas
quinases — incluindo aquelas ainda sem estrutura identificada — e apoiar o
desenho racional de terapias seletivas e personalizadas em diversas áreas,
desde o cancro às doenças neurodegenerativas», concluem. Universidade de
Coimbra - Portugal
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